出品 | 虎嗅科技医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 苗正卿
头图 | AI生成
“十一”假期后的这一周，最让人上头的，除了跌宕起伏的大盘，就属越来越任性的诺奖了。
继10月8日诺贝尔物理学奖落在看似与物理毫无关系的“人工神经网络实现机器学习”，10月9日，原本生理学奖或医学奖的大热门“蛋白预测”，又拿到了诺贝尔化学奖。
凭借上述两项神操作，诺贝尔奖又狠狠出了一次圈，吃瓜群众纷纷调侃“物理和化学没了”，“文学奖不会给ChatGPT吧”……
而在生命科学领域，情况虽没这么严重，也称得上“意外”。诺贝尔生理学奖或医学奖“爆冷”落在了大众非常陌生的microRNA（微小RNA，也称miRNA）领域，GLP-1、CAR-T等“神药”纷纷落榜，让兴奋蹲守的媒体、产业人士和科技爱好者们都扑了一个空。
要知道，miRNA领域虽然是非常有分量的研究，一度也是诺奖大热门，但是18年前（2006年）已有类似研究获奖，而且2022年以来的诺贝尔生理学奖或医学奖都授予了mRNA相关研究了。
“诺奖连续两年都授予RNA相关的研究领域，确实是比较罕见的。” 南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士告诉虎嗅。
同样地，同一年有两个奖项都授予人工智能领域的研究者，也开了先河。
在这些意料之外又在情理之中的获奖者背后，科学研究，特别是生命科学研究正在走向新的阶段。
miRNA凭什么获诺奖
诺奖这个“回旋镖”终于打中miRNA了。
人体内50万亿个细胞，只有2%可以转录成编码mRNA（能够生产蛋白质），其他98%只能转录成非编码RNA（不能生产蛋白质）。miRNA是非编码RNA里的“望族”，人类约三分之一的基因都是由miRNA调节的，它们几乎参与到了所有生物学功能中。
但是miRNA的相关信息直到1993年才首次被发表出来，2000年以后就才逐渐受到科学界的重视，经过20多年发展关注热度几乎退尽，才终于获得了诺贝尔奖。如今，很多人对miRNA还是很陌生，甚至会将其与疫情期间火遍全球的新冠疫苗技术mRNA混为一谈。
事实上，miRNA和mRNA也确有渊源。 首先他们来自同一个“家族”——小核酸分子 （由20到30个核苷酸分子串联组成的短链RNA，其中mRNA是广义的小核酸，但不具有调节功能——虎嗅注)。
“细胞能对基因活性进行精确调节，对生命体正常活动至关重要，特别是对高等生物。” 病毒学专家常荣山告诉虎嗅。
多细胞生物，从原始的单个细胞，经由配子、受精卵发育到成体，每一步的实现都需要特异的基因在外部环境、时间、空间上精确表达，这种调控就需要在基因组内由复杂、精细的“非结构基因”表达的核糖核酸（RNA）来完成，除了miRNA，还有小干扰核糖核酸siRNA和shRNA等等。
这个家族的相关药物被称为小核酸药物，是通过RNA干扰（RNAi，也就是让部分遗传信息“沉默”）发挥药效。
当然家族成员也各有特色，比如：与mRNA不同，miRNA不编码蛋白质；siRNA是双链的，miRNA是单链的。
其次，mRNA和miRNA也是一对好“搭档”。
1980年代末，在哈佛大学做首席研究员的维克托·安博斯和当时还是哈佛医学院首席研究员的加里·鲁弗肯，在研究一种1mm长的蠕虫秀丽隐杆线虫时，发现了其体内两种基因之间存在负向调节关系。此后，为了找出背后机制，他们分别做了研究。
结果发现，lin-4基因产生了一种非常短的RNA分子，虽然没有生产蛋白质的代码，但是可以抑制另一个基因lin-14。
更多研究显示，这种非常短的RNA（也就是miRNA），并没有抑制lin-14基因产生mRNA，而是通过与其mRNA上的部分片段结合，使其无法生产相应蛋白质。他们也正是因此获得了诺奖。
miRNA其作用示意图。
来自：诺奖委员会官网
有趣的是，这样的调节作用不是“一对一”的，是“多对多”的。 按照诺奖委员会的发文，一个miRNA可以调节多个不同基因的表达，一个基因可以被多个miRNA调节，从而协调和微调整个基因网络。另有研究显示，单个miRNA可以调控的基因数量甚至可以超过100个。
近年来针对哺乳动物miRNA-mRNA调控网络的研究发现，miRNA和mRNA网络的平衡对健康至关重要，一旦平衡被打破，就可能导致肿瘤、阿尔茨海默病等疾病的发生，还与人类器官衰老有关。研究者认为，人为控制miRNA的量使其与mRNA平衡，是治疗疾病的新路径。
现在已经发现并有记录的人类基因编码的miRNA就有1917种，这背后是一个非常庞大的调节网络。
“一些难治疾病，更可能从这类药物中获益。”郑维义告诉虎嗅，许多罕见遗传病涉及特定基因表达异常，miRNA药物通过直接调控这些基因或其下游通路，具有高度特异性。
总体来说，miRNA 药物由于能够广泛调控多个基因、通路以及其更加精准的靶向性，在一些复杂的、多因素导致的疾病中展现了独特的治疗优势。 这种多途径调节的能力使得miRNA在目前难以治疗的疾病领域（如癌症、神经系统疾病）具有巨大的应用前景。
除了药物，研究者们也在尝试将miRNA用于肿瘤早筛等疾病预防领域；基于植物miRNA可以进入人体细胞参与调节基因的理论，甚至有不少中医药研究者在试图用miRNA，来解开中药调节人体机能的奥秘。
正如诺奖委员会官网所说，miRNAs的开创性发现出乎意料，并揭示了基因调控的新维度。在其背后，生命科学，乃至整个科学界，都在向更加复杂的方向发展。
向难治疾病发起挑战
在生命科学领域，除了AI这样有力的工具，方向也非常重要。miRNA似乎是一个很好的突破口。它“多对多”的、令诺奖委员会都感到“惊讶”的基因调节机制，可将疾病治疗提升到了新的高度。
“这种多重通路的基因调控，称得上是疾病治疗的终极手段了。”郑维义告诉虎嗅。
从这个意义上讲，诺奖也算是在为彻底攻克难治疾病，向生命科学界吹响集结号了。
人类对抗疾病的能力在过去几十年里快速达到一个又一个的巅峰，平均寿命翻倍了，但是瓶颈也在显现——全球已有药品超过20万种，但是仍然有超过10000种疾病，约占所有疾病的90%以上，没有有效的治疗方法。除了罕见病，还有3000多种常见病。
随着老龄化问题的加深，越来越高发的阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统相关疾病，心脑血管等退行性疾病，糖尿病等代谢类疾病，类风湿性关节炎、肿瘤等与免疫相关疾病，都成了令全球各国头疼的顽疾。
数据显示，全球范围内，仅心脑血管疾病每年就会导致1700多万人死亡；在美国，糖尿病早在2003年每年消耗的医疗费用就超过了千亿美元。
这些疾病的发病机制，已经无法用单一靶点解释。同时，应用传统新药研发方式，成功率也降到了2%以下。这一切都指向，生命科学研究，需要有更高效的解决方案出炉。
miRNA的“同族兄弟”siRNA、ASO（反义寡核苷酸，为人工设计的小核酸）等，都已经有至少20种药物获批了。这些药物在很多难治疾病领域实现了零的突破，比如前两年因为“灵魂砍价”而声名大噪的诺西那生钠，就是ASO药物，它是全球首个SMA（脊髓性肌萎缩症，一种神经肌肉病）治疗药物。
相比之下，miRNA凭借多目标调节的优势，被认为更具潜力。如前所述，miRNA不仅与单基因相关的罕见病有关，也与复杂难治的常见病有关，也有调节衰老的作用，有望延长人类的健康生存寿命。
来自：诺奖委员会官网
全球miRNA进入临床的在研项目也有十几种，覆盖癌症、心脏病、干眼症、亨廷顿病、NASH等疾病。在中国，晶泰科技、米然生物、觅瑞集团等，也在药物、疾病诊断等方面有所布局。
不过，miRNA到目前为止还没有一款药物获批，此前还曾有进入二期临床的项目宣布终止或暂停。
“miRNA对序列的匹配要求不高，不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配，有同时抑制多个靶基因的可能， 但是脱靶风险也会增加 。”悦康科创小核酸新药发现主管杨硕告诉虎嗅。这意味着，相关药品可能会有更多副作用。此外，“ miRNA的修饰技术也是个问题 ，目前对这块儿的研究不多。”他说。
小核酸分子虽然可以在细胞内部做很多事情，但是它本身非常脆弱。有研究显示，未经修饰的小核酸分子，最多10分钟就会被血液核酸酶降解干净，还面临免疫系统的攻击。
除了用上递送系统这个“宇宙飞船”，给小核酸分子做修饰，就相当于给它们穿上“隐身衣”。这一策略在新冠mRNA疫苗中已经验证了，美国科学家卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼还因其在mRNA修饰方面的贡献，获得了去年的诺贝尔生理学或医学奖。
杨硕认为，miRNA领域研究迟迟没有突破，也与当前研究动力不足有关。 “主要是siRNA目前的抑制效率已经很高了，大家可能没有动力去研究miRNA。”
虽然不像mRNA疫苗那样家喻户晓，siRNA也是小核酸药物领域的“当红炸子鸡”。据统计，小核酸药物总市场规模在2022年就已有约38亿美元，预计今年可以达到82亿美元。其中，siRNA在2018年到2023年短短6年间市场规模增长了132倍以上，预计2024年可达30亿美元。
而miRNA的开发前景和商业化前景还不清晰，确实难有竞争力。
在诺奖频繁爆冷背后，科学界低垂的果实已被采摘，单靠人力再难有新的突破，范式革命呼之欲出。
比如，在生命科学领域，抗体药的研发，从针对单一靶点的单抗药，正在向针对多靶点的双抗、三抗、四抗药物渗透，甚至展现出了比单抗更好的治疗潜力。不过，这也使药物研发难度呈几何级升高，催生了AI+制药技术的快速发展。
可以看到，继赛诺菲宣布“All-in-AI”后，阿斯利康、礼来、强生都在积极与AI公司合作。AI对分子的预测也从单纯的蛋白质结构的预测，发展到了对蛋白质与核酸等小分子组成的复合体结构的预测，进而实现对miRNA等化合物结构的预测、筛选。
这一次，前瞻性的诺奖把“冷落”多年的miRNA，重新推到了全球研究者、企业家、投资者的面前，也是在向业界发出“英雄帖” ——能够通过修复基因来达到治愈疾病甚至人类延长健康寿命者，将是新的药物研发模式的开创者，也将是抢占未来先机的真正赢家。
从小被“富养”，85岁成为中国首位获诺奖的女科学家，知道是谁吗？
我喜欢宁静，蒿叶一样的宁；我追求淡泊，蒿花一样的淡泊。——屠呦呦
呦呦鹿鸣，食野之蒿是一位父亲对女儿最诗意动人的寄语。 精神富足的屠呦呦，安静温婉。 用自己的一片赤诚书写了一位医药学家对生命个体的尊重。
富养呦呦
1930年，屠呦呦出生在浙江宁波。 她的父亲屠规是一个在银行工作的员工，从小接触的是西方教育长大，特别热衷于读书。 而小小的屠呦呦受到了家庭环境的影响，从小就爱读书，对于书籍有着浓厚的兴趣。
在屠呦呦家里有一个小阁楼，里面摆满了各类古典书籍，这个小阁楼平时既是屠濂规的书房，也是屠呦呦最喜欢的地方。 在父亲有空去书房看书时，小小的屠呦呦也会坐在旁边捧着书一起读，和父亲一起沉浸在学习的海洋里。 而父亲，也更加疼爱这个热爱学习的自己唯一的女儿。
他说过，如果想要富养自己女儿，就是给她成为自己的机会，就是给她自己选择自己人生的机会。 就这样，他不仅给了女儿完整的教育，也一直鼓励女儿在读书的路上勇往直前不要停下脚步。 鼓励她去北京大学医学系读书，鼓励她实现自己的梦想，给她所有的支持和坚实的后盾。 在那个年代，女子读完高中再读大学是很不容易和幸运的事情。
的确，屠呦呦今天的成就离不开她开明的家庭和疼爱她的父母。 父亲在学业上给予鼓励，而温柔的母亲在生活上也把屠呦呦照顾得很好。 在她忙碌又紧张疲惫的求学生活中，母亲给她做最爱吃的腌香螺来满足她的胃口，让她在忙碌中有一丝机会放松精神，当一个快乐的被父母宠爱着长大的孩子。
善解人意的父亲，温柔善良的母亲，让屠呦呦的青年时代有着丰富的精神世界和优质的生活支持。 都说女儿应该富养，屠呦呦的父母做到了！他虽然没有给屠呦呦最好的物质生活，但却努力地让她可以无所顾忌地投身于科研中，为了自己的理想不懈奋斗，也算是精神上的富养。 呦呦作为小康家庭的宠儿，接受着完整的教育和温馨的家庭环境，为人父母的拳拳爱女之心，这就是父母给予她最好的礼物。
青蒿素问世
20世纪60年代，全世界都在饱受疟疾迫害，而以前传统的氯喹抗疟方法也无法奏效。 1969年中国紧急开展国家疟疾防治项目，接管这项研究任务的研究人员正是当年在中医研究院中药研究所工作的屠呦呦。 从此，她的人生，就再也无法从抗疟工作中抽身。
当时的条件艰苦，科研设备也相对简陋，科研水平也无法达到解决当前困难的水平。 大多数人都觉得这是一个无法完成的任务，但屠呦呦却一直坚持自己的理想和信念，事在人为 。 如果你没有努力到极限，你没有资格说不可以。
在抗疟疾药物项目进展中，遇到了一个瓶颈，就是如果把青蒿当作实验用药，提取青蒿素时，药效极其不稳定。 这给抗疟药物的有效性增加了很大程度的不确定。 她学中医出身，她很尊重中国古典，并从中提炼了640多种可治疗疟疾的传统方法。
其中她最看好的便是《肘后备急方》，这本东晋时期葛洪所著医书——青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之，因此她使用了改低沸点溶剂的提取方式，最终在1972年发现了青蒿素。
每当谈起青蒿素的研究成果，屠呦呦总是说这份荣誉是整个团队的：研究成功是当年团队集体攻关的结果。 但很少有人知道的是，最初的时候屠呦呦团队只有三名成员，她和两名从事化学工作的科研人员。
在不断地努力和发展之下才慢慢扩容变成化学、药理、生药和制剂的多学科团队。 就是这样一个具有鲜活生命力的团队为了能够最大程度地了青蒿的抗疟组分，日以继夜的工作翻阅古书，遍访名医，科学进行药理实验。
这样一种一线抗疟药物在过去的二十年里，每年治疗患者数亿人，已经在全世界累计挽救数百万人生命。 这些数据来自世卫组织不完全统计，尽管我们看来只是数字，但是对这些数字来说，是他们鲜活生命可以延续的救命药。 青蒿素的发现和提取不仅是征服疟疾的第一步，更代表了中国传统中医对世界的心意。
诺贝尔奖的归属
自从2012年中国作家莫言获得诺贝尔文学奖之后，国人振奋。 虽然近年来， 仍有中国面孔抱走诺奖，但却都只是是华裔。 中国人更希望有一个本土、中国籍科学家摘取桂冠。 就在2015年10月5日，喜报传来，为了表彰屠呦呦和另外两名科学家在寄生虫疾病治疗领域取得的重要突破，瑞典医学院宣布授予他们诺贝尔生理学或医学奖。
此前，人们还一直称85岁高龄的屠呦呦奶奶为三无科学家没有博士学位、留洋背景和院士头衔。 这无疑是对屠呦呦本人最大的肯定，她是国内第一位获得诺贝尔奖的中国籍女性科学家，更是对中国传统古典医学的最高的褒奖。
不会有人告诉你，十字路口你该往哪里走是对的！更没有人告诉你，面临无数选择时，哪一个选择更适合你！在那个风云动荡的时局，屠呦呦的求学之路显得更加步履蹒跚。 报考冷门的专业，在寂寞实验室里求索一生。 在这一过程中，她完成了自我价值的实现 ，更完成了对众生的普渡。
青蒿素的问世，如干旱时的大雨、绝望时的一丝光亮，将千百万个病人从死亡的边缘拉回来。 哪怕她是三无科学家，但她的一生本就不该被这些标签所桎梏，她的坚韧；她的信念，她精神上的富足，都足以支撑着她走得更高更远。
89岁高龄的屠呦呦依旧用她的成绩震惊世界，作为父母，对一个女儿的富养与最大宠爱恐怕莫过于给予她一生的诗意与果敢。 让她学会选择，学会在冰冷枯燥的研究中，继续前行。
